19 Ocak 1921’de Teksas’ta doğdu, 1927’de ailesiyle New York’a taşındı. Üniversite eğitimini burada tamamladı. Ateist olan Highsmith, Amerika’nın 20. yüzyıldaki kültürel yapısını ve dış politikasını şiddetle eleştirdi. Suç işleme psikolojisini, çift kişilik sorununu işleyerek çarpıcı romanlar kurgulayan Highsmith çok sayıda ödül aldı. 

1991 yılında yazdığı Su Altında Bir Ripley Serüveni adlı kitabını, Filistin intifadasına ve Kürtlerin mücadelesine adadı. İsviçre’nin Locarno kentinde 4 Şubat 1995’te lösemiden hayata veda etti.